Los neuroplastógenos.-
Hay gestos mínimos que lo cambian todo. En 1928, Alexander Fleming dejó una placa de Petri junto a la ventana abierta y un hongo arruinó su experimento. Lo que vio en ese accidente terminó siendo la penicilina. En 2020, dos bioquímicos de la Universidad de California en Davis intercambiaron la posición de un carbono y un nitrógeno en la estructura molecular del LSD. Lo que obtuvieron se llama JRT y podría cambiar el tratamiento de la depresión, la esquizofrenia, el Alzheimer y las secuelas de los traumatismos cerebrales. El gesto no fue accidental. Fue el resultado de cinco años de trabajo y doce pasos de síntesis química. Pero la idea que lo hizo posible sí tenía algo de elemental, casi de obvio: si sabes qué parte de una molécula hace el bien y qué parte hace el daño, ¿por qué no separar ambas cosas?
El LSD lleva décadas en una posición incómoda. La ciencia sabe, desde los años cincuenta, que es uno de los promotores de neuroplasticidad más potentes que se conocen. Sabe que induce el crecimiento de nuevas espinas dendríticas — las pequeñas protuberancias a través de las cuales las neuronas se comunican — con una eficacia que ningún antidepresivo convencional iguala. Sabe que una sola dosis puede revertir en ratones el daño sináptico producido por semanas de estrés crónico. Y sabe también que provoca alucinaciones que hacen su uso imposible en poblaciones vulnerables: pacientes con esquizofrenia, con historial de psicosis, con predisposición genética a los trastornos del espectro psicótico. El LSD prometía reparar el cerebro y al mismo tiempo podía romperlo. Era, literalmente, demasiado.
David E. Olson, director del Instituto de Psicodélicos y Neuroterapéuticos de UC Davis, llevaba años trabajando en lo que él llama neuroplastógenos: moléculas capaces de promover la plasticidad sináptica sin los efectos alucinógenos de los psicodélicos clásicos. La pista que lo llevó al JRT vino de un trabajo previo con DMT modificado: habían logrado crear un análogo del dimetiltriptamina que conservaba sus efectos neuroplásticos pero reducía drásticamente su potencial alucinógeno, simplemente alterando la manera en que la molécula se unía al receptor.
La química del gesto — qué cambia exactamente
El receptor clave: El LSD produce sus efectos uniéndose al receptor de serotonina 5-HT2A, presente en alta densidad en la corteza prefrontal. Es la activación de este receptor lo que desencadena tanto la neuroplasticidad como las alucinaciones. El desafío es que ambas cosas dependen del mismo receptor.
El gesto molecular: En la estructura del LSD existe un grupo químico que forma un enlace de hidrógeno con un residuo de serina en el sitio activo del receptor 5-HT2A. Ese enlace específico se asocia con la activación completa del receptor y con el efecto alucinógeno. El equipo de Olson intercambió las posiciones del carbono y el nitrógeno en el anillo correspondiente de la molécula. El resultado es el JRT: misma forma tridimensional, mismo peso molecular, pero sin capacidad de formar ese enlace de hidrógeno clave.
Lo que esto produce: El JRT es un agonista parcial del 5-HT2A, no un agonista completo como el LSD. Activa el receptor, pero con menor intensidad y durante menos tiempo. Esa diferencia es suficiente para eliminar el efecto alucinógeno. No es suficiente para eliminar el efecto neuroplástico, que depende de una cascada de señalización intracelular distinta.
La selectividad añadida: El LSD es promiscuo: se une también a receptores de dopamina, lo que contribuye a su potencial de desencadenar psicosis. El JRT es mucho más selectivo: se une preferentemente al 5-HT2A y evita los receptores dopaminérgicos. Es, en ese sentido, un LSD con mejor puntería.
Los resultados en modelos animales son los que han levantado las cejas en los laboratorios de neurociencia de medio mundo. Pero antes de entrar en los datos hay que detenerse un momento en el nombre de la molécula. JRT no es un acrónimo de ningún proceso ni una denominación técnica. Son las iniciales de Jeremy R. Tuck, el estudiante de doctorado del laboratorio de Olson que fue el primero en sintetizarla. Tuck y su colega Lee Dunlap recibieron el encargo de hacer algo que nadie sabía si era posible: construir desde cero, en doce pasos de síntesis, una molécula que no existía en la naturaleza y cuya eficacia era puramente hipotética. Tardaron años. Y funcionó.
Hay algo en eso que merece ser dicho: la molécula que podría cambiar el tratamiento de la esquizofrenia lleva el nombre de un estudiante de posgrado. No el del director del laboratorio. No el de la universidad ni el de la empresa financiadora. El del joven que pasó años al lado de una campana de extracción convirtiendo una idea en realidad. En la ciencia, los nombres de las moléculas son una de las pocas formas de inmortalidad disponibles. Olson eligió bien a quién dársela.
46%Aumento en densidad de espinas dendríticas en corteza prefrontal
100×Más potente que la ketamina como antidepresivo en modelos murinos
0Comportamientos alucinógenos o activación de genes asociados a psicosis
El dato más llamativo — cien veces más potente que la ketamina como antidepresivo a dosis equivalentes — hay que leerlo con cautela. Son modelos murinos. La extrapolación a humanos rara vez es lineal y los ratones no nos cuentan cómo se sienten. Pero la señal es lo suficientemente robusta para entender por qué Olson y su equipo están acelerando los tests en otros modelos de enfermedad y por qué Delix Therapeutics, la empresa que cofundó, está construyendo su estrategia alrededor de los neuroplastógenos. La molécula, técnicamente, no está en ensayos clínicos en humanos todavía. El camino hasta ahí es largo. Pero el punto de partida es sólido de una manera que pocas moléculas en la historia reciente de la psiquiatría han sido.
Lo que hace al JRT especialmente relevante no es solo su eficacia sino su perfil de seguridad en las poblaciones que más lo necesitan. Los pacientes con esquizofrenia tienen cerebros caracterizados por una pérdida de espinas dendríticas en la corteza prefrontal, por atrofia sináptica, por desconexión entre regiones que deberían comunicarse. Los antipsicóticos actuales controlan los síntomas positivos — las alucinaciones, los delirios — pero hacen poco por los síntomas negativos: la anhedonia, el aplanamiento emocional, el deterioro cognitivo. La clozapina es la excepción parcial, pero tiene efectos secundarios graves y requiere monitorización hematológica continua.
LSD clásico
Agonista completo del 5-HT2A. Neuroplasticidad potente y demostrada. Alucinaciones severas e impredecibles. Contraindicado en esquizofrenia y psicosis. No selectivo: actúa también sobre receptores dopaminérgicos. Ilegal en casi todos los países.
JRT
Agonista parcial del 5-HT2A. Neuroplasticidad comparable o superior al LSD en modelos preclínicos. Sin comportamientos alucinógenos en ratones. No activa genes asociados a psicosis. Selectivo para 5-HT2A. Apto para poblaciones donde los psicodélicos están contraindicados.
«Nadie quiere realmente dar una molécula alucinógena como el LSD a un paciente con esquizofrenia. El desarrollo del JRT demuestra que podemos usar psicodélicos como punto de partida para hacer mejores medicamentos — medicamentos que puedan usarse en poblaciones donde el uso de psicodélicos está descartado.»— David E. Olson, UC Davis, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025
La pregunta que el JRT abre no es solo clínica. Es también conceptual. Si podemos separar en una molécula el efecto neuroplástico del efecto alucinógeno, eso significa que ambas cosas no son inseparables por naturaleza. Que no son la misma cosa con distinto nombre. Que el cerebro tiene rutas distintas para el crecimiento sináptico y para la alteración perceptiva, y que una molécula diseñada con suficiente precisión puede entrar por una puerta sin abrir la otra. Eso cambia la manera de pensar en los psicodélicos como herramientas terapéuticas: no como sustancias que hay que tolerar por sus efectos secundarios sino como plantillas moleculares que pueden ser reescritas.
Nota técnica: El estudio de referencia es Tuck JR, Dunlap LE et al., «Molecular design of a therapeutic LSD analogue with reduced hallucinogenic potential», publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences el 14 de abril de 2025 (doi: 10.1073/pnas.2416106122). El trabajo fue financiado por los NIH, la Camille and Henry Dreyfus Foundation y la UC Davis. David Olson es cofundador de Delix Therapeutics, lo que implica un conflicto de interés declarado que los revisores del PNAS consideraron compatible con la publicación del estudio.
Cavanilles, si hubiera vivido para leer este paper — y quién sabe si no lo leyó, en alguna versión de la realidad donde los hombres que merecen más tiempo lo tienen — habría subrayado tres cosas. Primera: que la idea de usar psicodélicos como plantillas para moléculas mejores no es nueva; él la había mencionado en sus cuadernos décadas antes, sin el aparato técnico para ejecutarla. Segunda: que cinco años de síntesis en doce pasos para una molécula que nadie sabía si funcionaría es el tipo de apuesta científica que el sistema actual de financiación por resultados rápidos raramente permite. Y tercera, la más importante: que el JRT no es todavía un medicamento. Es una promesa muy bien fundamentada. Y que la diferencia entre las dos cosas se llama ensayo clínico en humanos, y que ese ensayo cuesta decenas de millones de euros, y que alguien tendrá que decidir que vale la pena pagarlo.
Esa última parte es donde la neurociencia más brillante siempre tropieza con la misma piedra. El JRT no es genérico — está en proceso de patente — lo que da a Delix Therapeutics un incentivo comercial real para llevarlo a la clínica. Eso, irónicamente, es una buena noticia. Algunas veces el sistema funciona. Algunas veces la molécula correcta encuentra la empresa correcta en el momento correcto. Queda por ver si esta es una de esas veces.
Mientras tanto, en algún laboratorio de California, las neuronas de ratón siguen extendiendo nuevas espinas dendríticas bajo el efecto de una molécula que es casi LSD pero no lo es. Brotando en la corteza prefrontal como algo que lleva mucho tiempo esperando permiso para crecer.
Cuando termines el artículo:
Las alucinaciones por si mismas son enloquecedoras de modo que quitarles esa condición a ciertas moléculas es una forma de utilizarlas para tratar enfermos con una enorme vulnerabilidad biológica. Los que no tenemos esa vulnerabilidad no tenemos porque renunciar a esas experiencias. El problema es que no somos todos iguales.