Tres maneras de no ser serotonina (10) 5

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«Llevamos sesenta años diciéndole al cerebro deprimido que le falta serotonina. El cerebro ha aguantado el diagnóstico con paciencia. Pero no siempre ha mejorado.»

La historia de la psicofarmacología de la depresión es, en gran medida, la historia de una hipótesis que tuvo más éxito comercial que científico. La hipótesis monoaminérgica —la idea de que la depresión se debe a un déficit de serotonina, noradrenalina o dopamina en el cerebro— nació en los años cincuenta de una observación accidental: ciertos fármacos desarrollados para otras cosas, la iproniazida para la tuberculosis y la imipramina para la psicosis, mejoraban el estado de ánimo de los pacientes como efecto secundario. Se estudió su mecanismo, se vio que ambos elevaban los niveles de monoaminas en la sinapsis, y se construyó hacia atrás la deducción: si elevar las monoaminas alivia la depresión, la depresión debe ser un déficit de monoaminas. La lógica era la de quien concluye que el dolor de cabeza es un déficit de aspirina.

Cavanilles no era el primero en señalar esto, ni el más brillante de los que lo habían señalado antes. Pero era quizás el más exasperado, porque lo que le irritaba no era la hipótesis en sí —que tenía algo de verdad, como todas las hipótesis que perduran— sino su hegemonía. El hecho de que durante décadas hubiera absorbido casi todos los recursos de investigación en psiquiatría biológica, dejando en los márgenes otras aproximaciones que la evidencia señalaba como igualmente o más prometedoras para ciertos perfiles de pacientes. Aproximaciones como las que protagonizan este capítulo.

El problema de la hipótesis monoaminérgica — por qué no basta

Y sobre todo: ¿Por qué tardan tanto en hacer efecto los antidepresivos?

Lo que explica la teoria

Por qué los ISRS y los tricíclicos mejoran a muchos pacientes. Por qué el agotamiento experimental de triptófano (precursor de la serotonina) puede inducir tristeza. Por qué hay correlación entre niveles de metabolitos monoaminérgicos y depresión en algunos estudios.

Lo que no explica

Por qué los ISRS tardan 4–6 semanas en actuar si elevan la serotonina en horas. Por qué entre el 30% y el 50% de los pacientes no responde. Por qué reducir la serotonina no induce depresión en personas sanas sin historial previo.

Lo que el SAMe y la ketamina añaden

Que la depresión no es un déficit de mensajero sino, en muchos casos, un fallo en la maquinaria de la plasticidad sináptica: en la capacidad del cerebro de remodelar sus conexiones. Ahí es donde actúan con mecanismos completamente distintos a las monoaminas.

El SAMe, o el donante universal de metilos

La S-adenosilmetionina es una molécula que el cuerpo humano fabrica continuamente a partir de dos precursores: el aminoácido metionina y el ATP. No es un fármaco en el sentido convencional. Es un metabolito endógeno, una pieza del engranaje bioquímico normal que participa en más de cien reacciones de metilación en el organismo. Metilación significa, simplificando: añadir un grupo metilo —un carbono con tres hidrógenos— a otra molécula para modificar su función. Es uno de los mecanismos de regulación más fundamentales de la biología.

SAMeS-adenosilmetionina · Donante universal de grupos metilo · Endógeno

Por qué importa en depresión: La síntesis de serotonina, dopamina y noradrenalina requiere reacciones de metilación. Sin SAMe suficiente, la maquinaria de fabricación de neurotransmisores funciona por debajo de su capacidad. Pero el SAMe no se limita a las monoaminas: metila también el ADN, regulando la expresión génica; metila la mielina, afectando la conducción nerviosa; y metila la fosfatidilcolina, modulando la fluidez de las membranas neuronales. Su acción es, en sentido estricto, epigenética: actúa sobre cómo el cerebro lee sus propios genes.

El vínculo con folato y B12: El SAMe está en el centro de un ciclo bioquímico que también involucra al folato y a la vitamina B12. Un polimorfismo frecuente en la enzima MTHFR —presente en una proporción significativa de la población— reduce la capacidad de convertir folato en su forma activa, lo que reduce la producción endógena de SAMe. En estos pacientes, administrar SAMe directamente puede eludir el bloqueo enzimático y restaurar la metilación normal sin necesidad de corregir el ciclo del folato.

Evidencia clínica: Más de cincuenta ensayos clínicos publicados. Una revisión Cochrane de 2016 incluyó ocho estudios controlados: el SAMe mostró eficacia comparable a la imipramina en monoterapia, y señal positiva como potenciador en depresión resistente a ISRS. En un estudio aleatorizado de 73 pacientes que no respondían a ISRS o IRSN, 800 mg de SAMe dos veces al día produjo ventaja significativa sobre placebo. La dosis efectiva en la literatura oscila entre 400 y 1.600 mg diarios.

Estado regulatorio: En Italia y España se comercializó desde mediados de los años ochenta como medicamento registrado para depresión leve-moderada e higado. En EEUU es un suplemento dietético de venta libre. En la mayoría de países europeos actuales ocupa la zona gris: complemento alimentario con evidencia de fármaco y precio de fármaco sin tener su estatus.

La advertencia que Cavanilles no omitía: El SAMe puede inducir hipomanía o episodios maníacos en pacientes con trastorno bipolar no diagnosticado. Esta es una contraindicación real que la euforia de los entusiastas tiende a minimizar. También puede interactuar con antidepresivos serotoninérgicos si se combina sin supervisión.

Lo que Cavanilles encontraba singular en el SAMe era su posición en el metabolismo: no era un fármaco que imitaba algo natural, sino directamente la sustancia natural, administrada desde fuera porque el cerebro deprimido de ciertos pacientes —particularmente los que tienen variantes del gen MTHFR o déficits de B12— no producía suficiente por sus propios medios. Era, en cierto sentido, la terapia de reemplazo más honesta de la psiquiatría: no manipular la sinapsis desde fuera, sino reponer lo que faltaba dentro.

«El problema del SAMe», dijo una vez a un discípulo que le preguntaba por qué no era más usado, «no es que no funcione. Es que está a mitad de camino entre la farmacia y la herboristería y nadie ha decidido de qué lado cae. En Italia fue medicamento durante años. Luego la regulación europea lo movió hacia complemento. Cuando algo cruza esa frontera en la dirección equivocada, los médicos dejan de prescribirlo aunque funcione.»

La ketamina y el estallido de glutamato

Si el SAMe opera en los márgenes del sistema —demasiado natural para ser tomado en serio como fármaco, demasiado activo para ser ignorado como suplemento—, la ketamina hizo el recorrido inverso: era un fármaco perfectamente establecido, con décadas de uso como anestésico y con sonsumos ilegales muy bien establecidos en ciertas subculturas, que nadie esperaba que tuviera nada que decirle a la depresión. Y sin embargo lo dijo, con una rapidez y una contundencia que obligó a la psiquiatría a replantear algunas de sus certezas más cómodas.

La ketamina fue sintetizada en 1962 por Calvin Stevens como alternativa a la fenciclidina. Aprobada por la FDA como anestésico en 1970. Sus efectos antidepresivos a dosis subanestésicas comenzaron a documentarse en los años noventa, treinta años después.

La ketamina actúa sobre los receptores NMDA, que son los receptores del glutamato —el neurotransmisor excitatorio más abundante del cerebro. Cuando los bloquea, desencadena una cascada paradójica: en lugar de inhibir la actividad cerebral, como cabría esperar de un bloqueador de receptores excitatorios, produce un estallido transitorio de glutamato en la corteza prefrontal. Ese estallido activa los receptores AMPA, que estimulan la síntesis de BDNF —el factor neurotrófico derivado del cerebro—, que a su vez activa la vía mTOR y desencadena la formación acelerada de nuevas sinapsis en las neuronas prefrontales.

Lo que esto significa en términos clínicos es extraordinario: la ketamina no eleva la serotonina. No bloquea su recaptación. No hace nada de lo que hacen los antidepresivos convencionales. Lo que hace es ordenarle al cerebro que construya nuevas conexiones, que repare el daño sináptico que el estrés crónico y la depresión severa producen en la corteza prefrontal. Y lo hace en horas, no en semanas. En pacientes con depresión mayor resistente —los que han fallado a dos o más antidepresivos— las mejoras clínicas después de una infusión de ketamina IV pueden ser visibles en el mismo día.

Cavanilles siguió esta literatura desde sus primeras publicaciones en los años noventa, mucho antes de que el entusiasmo clínico la convirtiera en noticia. Lo que le interesaba no era solo la eficacia sino la implicación teórica: si la ketamina funciona así de rápido, y los ISRS tardan seis semanas, entonces lo que tardan los ISRS no es el tiempo que necesita la serotonina para actuar. Es el tiempo que necesita el cerebro para remodelar sus conexiones sinápticas. La serotonina es el desencadenante. La neuroplasticidad es el mecanismo real. La hipótesis monoaminérgica no estaba equivocada del todo, pero había confundido el gatillo con el disparo.

La esketamina, o el precio de la validación

La ketamina es una mezcla racémica: contiene en proporciones iguales dos moléculas especulares, el enantiómero R y el enantiómero S. Son estructuralmente simétricas pero no idénticas, como las dos manos. Y como las dos manos, hacen cosas ligeramente distintas. El enantiómero S —la esketamina— tiene aproximadamente cuatro veces más afinidad por el receptor NMDA que el enantiómero R, lo que la hace más potente a menor dosis. Janssen, la filial farmacéutica de Johnson & Johnson, desarrolló una formulación intranasal de esketamina, la patentó, realizó los ensayos clínicos y obtuvo la aprobación de la FDA en 2019 y de la EMA en 2020 bajo el nombre comercial Spravato.

Ketamina IV racémica

Genérico. Sin patente. Sin indicación aprobada para depresión. Precio: entre 10 y 30 euros por sesión de infusión en coste de fármaco.

Evidencia clínica: décadas de uso hospitalario, cientos de estudios observacionales y ensayos, bases de datos enormes de práctica real.

Limitación: requiere vía intravenosa, monitorización anestesiológica, entorno clínico controlado durante la infusión.

Estado: off-label. Los psiquiatras que la usan operan fuera del prospecto pero dentro del conocimiento.

vs

Esketamina intranasal — Spravato

Patentada. Con indicación aprobada para depresión resistente. Precio: entre 600 y 800 euros por sesión en muchos sistemas de salud.

Evidencia clínica: programa de desarrollo robusto, ensayos controlados con metodología exigente. Aprobada por FDA y EMA.

Ventaja: administración intranasal. El paciente se autoadministra bajo supervisión. Evita el metabolismo hepático. Inicio de acción rápido.

Estado: indicado en combinación con un ISRS o IRSN tras fracaso de al menos dos líneas de tratamiento previas.

La ironía que Cavanilles señalaba —y que ya apuntamos brevemente en el capítulo sobre el off-label— era difícil de ignorar. La ketamina IV, que había producido la evidencia original y que seguía siendo el tratamiento más usado en las unidades hospitalarias con experiencia real en depresión resistente, costaba una fracción de lo que costaba la esketamina intranasal patentada. El enantiómero aislado y reformulado no era, en términos de mecanismo, cualitativamente distinto a la mezcla racémica. Era más potente por molécula, pero eso se resolvía ajustando la dosis. Lo que la esketamina tenía que la ketamina IV nunca tendría era una patente, un nombre comercial y un ensayo clínico de fase III que ninguna empresa había tenido incentivo para realizar con la molécula genérica.

«No estoy diciendo que el Spravato sea un fraude», puntualizó Cavanilles en el único texto que escribió explícitamente sobre este asunto. «Es un fármaco real, aprobado con rigor, que ayuda a pacientes que necesitan ayuda urgente. Lo que digo es que la aprobación tardó treinta años en llegar porque nadie podía ganar dinero con ella antes. Y cuando llegó, llegó en la forma en que alguien podía ganar dinero. Eso no invalida el fármaco. Pero sí dice algo sobre el sistema que lo produjo.»

Lo que las tres moléculas dicen juntas

Puestas en conversación, el SAMe, la ketamina y la esketamina forman algo parecido a un argumento. El SAMe dice que la depresión puede ser, en algunos pacientes, un problema de metilación: de la capacidad del cerebro para fabricar sus propios neurotransmisores y regular su propia expresión génica, y que ese problema se puede abordar con una molécula natural y barata que nadie tiene incentivo para estudiar a fondo porque nunca va a ser patentable. La ketamina dice que la depresión resistente puede ser un problema de plasticidad sináptica —de conexiones dañadas que el cerebro no puede reparar con sus propios medios— y que restaurar esa plasticidad en horas, en lugar de semanas, puede ser la diferencia entre la vida y la muerte en un paciente con ideación suicida activa. La esketamina dice que la ketamina tenía razón, y que ha habido que esperar treinta años y el interés de una empresa farmacéutica para que esa razón tuviera precio de entrada al sistema.

En depresión resistente, entre el 15% y el 20% de los pacientes no responde a ningún antidepresivo convencional. Este grupo es el que asume el mayor riesgo de suicidio y el mayor coste personal y sanitario de la enfermedad.

Cavanilles leía todo esto con la misma pregunta que le había acompañado durante décadas: ¿cuántos pacientes con depresión resistente podrían haberse beneficiado de la ketamina en los años ochenta o noventa, cuando la señal ya existía pero nadie la validaba? ¿Cuántos habrían respondido al SAMe si los psiquiatras hubieran tenido el hábito de medir los niveles de B12 y los polimorfismos de MTHFR antes de prescribir el quinto ISRS? ¿Cuántos siguieron sufriendo —o no siguieron, en el sentido más irreversible de la expresión— porque el sistema de conocimiento estaba organizado alrededor de lo que era rentable demostrar en lugar de alrededor de lo que era urgente saber?

No eran preguntas retóricas. O no solo retóricas. Tenían, en el archivo de Cavanilles, nombres y fechas que él nunca compartió públicamente pero que guardaba con una fidelidad que sus discípulos encontraban extraña en un hombre que manejaba ideas con tanta fluidez y emociones con tanta discreción.

«La depresión resistente no siempre resiste el tratamiento. A veces resiste el diagnóstico correcto. A veces resiste la voluntad de buscar lo que no está en el formulario.»

El capítulo siguiente se adentra en el territorio que Cavanilles consideraba el más prometedor y el más incomprendido de todos: los psicodélicos. Moléculas que, como la ketamina, actúan sobre la plasticidad sináptica con una profundidad que los antidepresivos convencionales nunca alcanzaron. Y que, a diferencia de la ketamina, todavía no han encontrado su Spravato.

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